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Genetische Disposition bei neurodegenerativen Erkrankungen

In der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen wirken erbliche Faktoren, Alterungsprozesse des Gehirns und Umwelteinflüsse zusammen. In Familien mit einer Alzheimer Krankheit ist das Erkrankungsrisiko erhöht, was eine genetische Beteiligung in der Krankheitsentstehung nahelegt.

Familiäre Fälle (5-10% der Alzheimer Erkrankungen) werden mit genetischen Varianten drei verschiedener Alzheimer Gene assoziiert (Amyloid Precursor Protein, Presenilin 1, Presenilin 2). Patienten mit Mutationen in einem dieser drei Gene erkranken in der Regel unter 60 Jahren. Das Erkrankungsalter ist bei Mutationen im Amyloid-Vorläufer-Gen besonders niedrig (um das 40. Lebensjahr), bei Presenilin-2-Mutationen kann es in manchen Fällen auch jenseits des 70. Lebensjahres liegen.

 

In 90 bis 95% der Fälle tritt die Alzheimer Erkrankung jedoch sporadisch auf. Anhand von Assoziationsstudien sind ca. 300 Gene bekannt, die an der Disposition zur Alzheimer-Erkrankung beteiligt sind. Dazu zählen u. a. Suszeptibilitätsgene, die Menschen für die Alzheimer-Erkrankung empfindlich machen, insbesondere dann, wenn die Betroffenen im Berufs- und/ oder Alltagsleben eine Exposition mit Chemikalien, Metallen und/oder anderen Schadstoffen haben bzw. hatten.

 

Aus klinisch-genetischen Studien geht hervor, dass Glutathion S-Transferasen (GST), insbesondere das Gen GSTP1, die Katechol O-Methyltransferase (COMT) und das Apolipoprotein E (ApoE) ursächlich an sporadischen Formen neurodegenerativer Krankheiten (Alzheimer, Parkinson) beteiligt sind. Das Vorliegen von Sequenzvarianten in diesen Genen führt nicht zwingend zum Ausbruch einer neurodegenerativen Erkrankung, kann jedoch das Krankheitsrisiko erhöhen, insbesondere dann, wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig einwirken. Die Analyse der Sequenzvarianten kann zur differentialdiagnostischen Bestimmung herangezogen werden.

 

 

Bernardini S, Bellincampi L, Ballerini S, Federici G, Iori R, Trequattrini A, Ciappi F, Baldinetti F, Bossù P, Caltagirone C, Spalletta G. Glutathione S-transferase P1 *C allelic variant increases susceptibility for late-onset Alzheimer disease: association study and relationship with apolipoprotein E epsilon4 allele. Clin Chem. 2005; 51:944-51.

 

 

Spalletta G, Bernardini S, Bellincampi L, Federici G, Trequattrini A, Ciappi F, Bria P, Caltagirone C, Bossù P. Glutathione S-transferase P1 and T1 gene polymorphisms predict longitudinal course and age at onset of Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2007; 15:879-87.

 

Pinhel MA, Nakazone MA, Cação JC, Piteri RC, Dantas RT, Godoy MF, Godoy MR, Tognola WA, Conforti-Froes ND, Souza D. Glutathione S-transferase variants increase susceptibility for late-onset Alzheimer's disease: association study and relationship with apolipoprotein E epsilon4 allele.

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Genin E, Hannequin D, Wallon D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Bullido MJ, Engelborghs S, De Deyn P, Berr C, Pasquier F, Dubois B, Tognoni G, Fiévet N, Brouwers N, Bettens K, Arosio B, Coto E, Del Zompo M, Mateo I, Epelbaum J, Frank-Garcia A, Helisalmi S, Porcellini E, Pilotto A, Forti P, Ferri R, Scarpini E, Siciliano G, Solfrizzi V, Sorbi S, Spalletta G, Valdivieso F, Vepsäläinen S, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F, Nacmias B, Bossù P, Hanon O, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Licastro F, Soininen H, Dartigues JF, Kamboh MI, Van Broeckhoven C, Lambert JC, Amouyel P, Campion D. APOE and Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant inheritance. Mol Psychiatry. 2011 May 10. [Epub ahead of print]

 

Martínez MF, Martín XE, Alcelay LG, Flores JC, Valiente JM, Juanbeltz BI, Beldarraín MA, López JM, Gonzalez-Fernández MC, Salazar AM, Gandarias RB, Borda SI, Marqués NO, Amillano MB, Zabaleta MC, de Pancorbo MM. The COMT Val158 Met polymorphism as an associated risk factor for Alzheimer disease and mild cognitive impairment in APOE 4 carriers. BMC Neurosci. 2009; 10:125.

 




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