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HNPCC (Hereditäres kolorektales Karzinom, Lynch-Syndrom)

Bei HNPCC handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine kolorektale Krebsmanifestation, besonders in jüngeren Jahren (Durchschnittsalter der Erkrankung mit 45 Jahren) (Lynch and De la Chapelle, 2003). HNPCC unterscheidet sich im Gegensatz zur familiären adenomatösen Polyposis, dass hier keine Polypen auftreten und aufgrund fehlender eindeutig phänotypischer Merkmale damit schwerer zu diagnostizieren ist (Lynch and De la Chapelle, 2003). Tumore treten nicht nur im Kolorektum auf, sondern können auch das Endometrium, die Ovarien, den Dünndarm und Magen, bis hin zu den ableitenden Harnwegen, die Haut oder das hepatobiliäre System betreffen (Rahner et al., 2007). Insgesamt sind 2 bis 5% der vorkommenden kolorektalen Karzinome auf HNPCC zurückzuführen, und damit ist HNPCC die häufigste Form der vererbbaren kolorektalen Krebserkrankungen (Goecke et al., 2006).

 

Auslöser der Krebsentstehung sind Keimbahnmutationen in DNA Mismatch-Reparaturgenen (Rahner et al., 2007). Während der DNA-Replikation kommt es oft zum Einbau falscher Basen. Dies tritt besonders häufig in sogenannten Mikrosatelliten auf. Dabei handelt es sich um kurze, sich wiederholende Abschnitte in der DNA. Die fehlerhaften Basen werden im Normalfall durch die Reparaturgene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 korrigiert. Weisen diese Gene jedoch an bestimmten Positionen Veränderungen auf, kann die neu gebildete DNA nicht repariert werden und es häufen sich Mutationen an. Dabei kommt es zu Längenunterschieden innerhalb der sich wiederholenden Sequenzen, auch als Mikrosatelliteninstabilität bezeichnet (Lynch and De la Chapelle, 2003). Mikrosatelliteninstabilität wird in nahezu allen HNPCC Tumoren gefunden und ist damit ein typisches Merkmal (Aaltonen et al., 1994). Nicht jeder Anlageträger erkrankt auch zwangsläufig an Krebs, jedoch besteht ein 60- bis 80-prozentiges Risiko einen Tumor zu entwickeln (Goecke et al., 2006).

 

Literatur:

Aaltonen, L. A., Peltomäki, P., Mecklin, J.-P., Järvinen, H., Jass, J. R., Green, J. S., Lynch, H. T., Watson, P., Tallqvist, G. and Juhola, M. (1994) ‘Replication errors in benign and malignant tumors from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients’, Cancer research. AACR, 54(7), pp. 1645–1648.

 

Goecke, T., Schulmann, K., Engel, C., Holinski-Feder, E., Pagenstecher, C., Schackert, H. K., Kloor, M., Kunstmann, E., Vogelsang, H. and Keller, G. (2006) ‘Genotype-phenotype comparison of German MLH1 and MSH2 mutation carriers clinically affected with Lynch syndrome: a report by the German HNPCC Consortium’, Journal of clinical oncology. American Society of Clinical Oncology, 24(26), pp. 4285–4292.

 

Lynch, H. T. and De la Chapelle, A. (2003) ‘Hereditary colorectal cancer’, New England Journal of Medicine. Mass Medical Soc, 348(10), pp. 919–932.

 

Rahner, N., Friedrichs, N., Wehner, M., Steinke, V., Aretz, S., Friedl, W., Buettner, R., Mangold, E., Propping, P. and Walldorf, C. (2007) ‘Nine novel pathogenic germline mutations in MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 in families with Lynch syndrome’, Acta oncologica. Taylor & Francis, 46(6), pp. 763–769.



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