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Pyruvatdehydrogenase (PDHA1)

Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (PDC) katalysiert die oxidative Decarboxylierung, die die Glykolyse mit dem Citratzyklus verbindet. Dabei wird Pyruvat zu Acetyl-CoA umgewandelt, so dass es in den Citratzyklus eingeschleust werden kann. Diese irreversible Reaktion findet unter aeroben Bedingungen in der mitochondrialen Matrix statt und besteht aus mehreren Teilschritten, die von drei verschiedenen Enzymen innerhalb des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes katalysiert werden. Den ersten Schritt katalysiert die Pyruvat-Dehydrogenase E1 (PDHE1) (Patel and Korotchkina, 2003). Mithilfe des Coenzyms Thiaminpyrophosphat (TPP) decarboxyliert sie Pyruvat und oxidiert anschließend das aktivierte Acetaldehyd. PDHE1 ist ein Heterotetramer aus zwei Alpha- und zwei Beta-Untereinheiten, die von den Genen PDHA1 bzw. PDHB kodiert werden. Das PDHA1-Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert. Alle Proteine des PDC-Komplexes sind nukleär kodiert.

 

Genetische Variationen im PDHA1-Gen sind die häufigste Ursache für einen Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel sowie das X-chromosomale Leigh-Syndrom. Sie führen zu einem dysfunktionalen Enzym und folglich zu einer intrazellulären Akkumulation von Pyruvat und seinem Umwandlungsprodukt Laktat. Der vorherrschende Phänotyp ist gekennzeichnet durch Laktatazidosen variablen Schweregrades sowie neurologische und motorische Funktionsstörungen. Das klinische Spektrum variiert je nach genetischer Variation und reicht von tödlicher Laktatazidose beim Neugeborenen bis zu leichter Ataxie, Neuropathie oder verschiedenen Graden angeborener Gehirnfehlbildungen (Quintana et al., 2010; Patel et al., 2012). Die Prävalenz ist nicht bekannt. Der X-chromosomale PDH-Mangel ist eine der wenigen X-chromosomalen Erkrankungen, bei denen ein hoher Anteil heterozygoter Frauen schwere Symptome zeigt (Brown et al., 1994).

 

Literatur

Brown, G. K., Otero, L. J., LeGris, M. and Brown, R. M. (1994) ‘Pyruvate dehydrogenase deficiency.’, Journal of Medical Genetics, 31(11), pp. 875–879. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1016663/.

 

Patel, K. P., O’Brien, T. W., Subramony, S. H., Shuster, J. and Stacpoole, P. W. (2012) ‘The Spectrum of Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency: Clinical, Biochemical and Genetic Features in 371 Patients’, Molecular genetics and metabolism, 105(1), pp. 34–43. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.09.032.

 

Patel, M. S. and Korotchkina, L. G. (2003) ‘The biochemistry of the pyruvate dehydrogenase complex*’, Biochemistry and Molecular Biology Education. John Wiley & Sons Inc., 31(1), pp. 5–15. doi: 10.1002/bmb.2003.494031010156.

 

Quintana, E., Gort, L., Busquets, C., Navarro-Sastre, A., Lissens, W., Moliner, S., Lluch, M., Vilaseca, M. A., De Meirleir, L., Ribes, A., Briones, P. and Group, P. D. H. W. (2010) ‘Mutational study in the PDHA1 gene of 40 patients suspected of pyruvate dehydrogenase complex deficiency’, Clinical Genetics. Blackwell Publishing Ltd, 77(5), pp. 474–482. doi: 10.1111/j.1399-0004.2009.01313.x.



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